Tema 3 — Inmunidad contra Helmintos

(Clase 2 de febrero — bloque extenso)

Historia y generalidades

• 1930, África (Taliaferro, Sales y Chandler): presencia de eosinofilia periférica e intestinal.

• 1970 (Ogilvie y Jarret): niveles elevados de IgE y la importancia de las células T para la expulsión del nematodo del tracto GI (T. spiralis).

• Décadas 1980-1990: la IgG1 (Nematospiroides debius) brinda protección, pero no es necesaria la producción de anticuerpos en todos los helmintos (T. muris).

• Los helmintos cambian su antigenicidad en cada muda (4 estadios larvarios L1-L4).

• Vías de entrada: ingesta (Trichuris, Ascaris — huevos; Trichinella spiralis — L1) o penetración de piel (Necator americanus — L3).

• La infección ocurre por bajas dosis repetidas; por lo general el parásito no se multiplica en el hospedero (excepto T. spiralis).

• Respuesta clásica: Th2 → IL-4, IL-5, IL-9, IL-10, IL-13; isotipos IgE, IgG1, IgG4.

• La inflamación tipo 2 está diseñada fisiológicamente para expulsar organismos grandes que no pueden fagocitarse, especialmente helmintos adheridos a la mucosa intestinal.

• Los mecanismos de expulsión incluyen producción abundante de moco, diarrea como mecanismo de arrastre, lesión química del parásito y aumento de la contracción del músculo liso/peristalsis.

• Cuando esta misma respuesta se dirige contra sustancias inocuas, como pólenes, se convierte en inflamación alérgica; el órgano de exposición determina si predomina rinitis, asma u otra manifestación.

Barreras de moco — Tabla clave

Células linfoides innatas tipo 2 (ILC2)

• Gen maestro: RORα. Producen IL-5, IL-13, IL-4, IL-9, GM-CSF, anfiregulina.

• Sobreviven gracias a IL-9 (factor de supervivencia).

• Expresan MHC-II → actúan como CPA.

• IL-1β (por infección de H. polygyrus bakeri) → disminuye ILC2 → mecanismo de evasión del parásito.

• TSLP induce ILC2 vía células dendríticas en T. muris (no requerido en N. brasiliensis).

• IL-25 e IL-33 activan "nuocitos"; solo protegen en inmunocompetentes (no en SCID).

• En las barreras GI y pulmón, la supervivencia de ILC2 depende de IL-9. Act1 en intestino y factor trébol 2 en pulmón inician la respuesta de ILC2.

• ILC2 expresan MHC-II y actúan como CPA para LT CD4+, aumentando la producción de IL-13 y la eliminación de nematodos (N. brasiliensis).

• TSLP permite a las células dendríticas inducir respuesta Th2 (T. muris); en N. brasiliensis, TSLP no es requerido. En ausencia de TSLP en T. muris, neutralizando IFN-γ, se observa reversión de la resistencia. TSLP opera indirectamente regulando a la baja Th1/Th17.

• El daño epitelial causado por el parásito y sus proteasas libera alarminas epiteliales —principalmente IL-25, IL-33 y TSLP— que activan tempranamente a ILC2 y células dendríticas. Después, la respuesta se amplifica mediante Th2, IL-4, IL-5 e IL-13, con producción de IgE, eosinofilia, moco y contracción del músculo liso.

• Las alarminas ocupan una posición temprana y ascendente en la cascada inflamatoria; por ello, su bloqueo puede reducir varias ramas efectoras simultáneamente. El bloqueo de IL-5 o de la vía IL-4/IL-13 actúa en niveles más descendentes y específicos.

• Los linfocitos T γδ constituyen una población particular frecuente en superficies epiteliales. Pueden responder con rapidez a señales de daño y contribuir a la amplificación o regulación de la inmunidad de barrera, según el tejido y el contexto infeccioso.

• Célula dendrítica CD103+CD11b+ y CD103+CD11b-, e infrecuente CD103-CD11b+. IRF4 es importante en la inducción de la respuesta Th2 (N. brasiliensis).

• Inducción de LT FoxP3+ (H. polygyrus bakeri); movimiento rápido de CD103+ mediante CCL5 y CCL20 (T. muris). Basófilos e ILC tienen un papel importante como CPA en infecciones por nematodos.

Macrófagos M2 (activación alternativa) — Funciones

• Efecto antiparasitario

• Regulación inmune

• Reparación de tejido

• CPA

• NO activan Th1

• La IL-4 y la IL-13 inducen el programa M2 principalmente mediante STAT6, con participación de reguladores metabólicos como PPARγ y PGC-1β.

• A diferencia del macrófago M1, que depende en gran medida de la glucólisis, el M2 conserva un ciclo de los ácidos tricarboxílicos más continuo y utiliza preferentemente fosforilación oxidativa y oxidación de ácidos grasos.

• En la cadena respiratoria, los electrones pasan por complejos mitocondriales; el oxígeno es el aceptor final de electrones y se reduce a agua. El bombeo de protones genera un gradiente que impulsa la ATP sintasa para producir ATP.

• La β-oxidación aporta acetil-CoA al ciclo de Krebs, mientras que el metabolismo de glutamina puede aportar α-cetoglutarato; ambos sostienen el programa oxidativo y reparador del macrófago M2.

• La arginasa 1 desvía la arginina hacia ornitina, poliaminas y prolina, lo que favorece proliferación celular, síntesis de colágeno y depósito de matriz extracelular. Este mecanismo ayuda a reparar y encapsular el daño, pero si es excesivo puede contribuir a fibrosis.

• Macrófagos M2 involucrados en atrapar estados larvarios (H. polygyrus bakeri) en infecciones secundarias.

• Los linfocitos CD4+ migran al intestino para mediar protección y contribuyen al fenotipo de citocinas de Th2.

Otros datos importantes

• mMCP1 (proteasa 1 de mastocitos de ratón): protege contra H. polygyrus bakeri y T. spiralis; su producción aumenta con IgE.

• Células cebadas: papel importante contra H. polygyrus bakeri y T. spiralis, dependen de la producción de mMCP1. La IgE incrementa la producción de mMCP1 y, en piel, protege de la invasión.

• Eosinófilos: distintivos de infección por helmintos, migran vía leucotrienos. Liberan proteína básica mayor, proteína catiónica eosinofílica, peroxidasa eosinofílica, enzimas y especies reactivas de oxígeno; estos mediadores dañan al parásito, pero también pueden lesionar el tejido del huésped.

• Neutrófilos: perfil dependiente de IL-13/arginasa para eliminar larvas pulmonares (N. brasiliensis) mediante el mecanismo dependiente de arginasa.

• TGF-β: disminuye Th2, ayuda a la resolución/fibrosis.

• Evasión inmune crónica: inducción de Treg, TGF-β → IL-10 → SOCS3 (supresor de señalización de citocinas) → el parásito evade la respuesta Th2. IL-6 se involucra en Treg con capacidades distintas a las Treg FoxP3 clásicas (H. polygyrus bakeri).

• Isotipos de anticuerpos protectores: IgE, IgG1, IgG4.

Consecuencias de la inmunomodulación por helmintos

• En infecciones crónicas, la inducción de Treg, IL-10, TGF-β y macrófagos M2 limita el daño tisular, pero también crea un estado de tolerancia que favorece la permanencia del parásito.

• El predominio tipo 2 puede antagonizar los ejes IL-12/IFN-γ/Th1 y la activación clásica M1. En consecuencia, puede disminuir la capacidad de controlar algunos microorganismos intracelulares y modificar mecanismos como la autofagia y la actividad microbicida del macrófago.

• La coinfección por helmintos puede asociarse, según el parásito y el huésped, con mayor carga viral, peor depuración de ciertas bacterias intracelulares o una respuesta menos intensa a algunas vacunas. No constituye un efecto universal y depende del grado de inmunomodulación crónica.

• La inmunorregulación inducida por helmintos también puede atenuar ciertos mecanismos de alergia o autoinmunidad; sin embargo, esta protección es variable y no debe interpretarse como beneficio clínico constante.

• Los tratamientos que silencian de manera prolongada las alarminas o las vías tipo 2 deben valorarse considerando exposición epidemiológica, viajes y riesgo de parasitosis, porque las mismas rutas bloqueadas participan en la defensa fisiológica contra helmintos.

Notas Relacionadas

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