Tema 7 — Inflamación Alérgica: Citocinas y Quimiocinas

Citocinas Th2 clave — funciones detalladas

IL-4

Citocina central del perfil tipo 2. Puede ser producida por Th2, NKT, mastocitos, eosinófilos, basófilos y células T foliculares colaboradoras (Tfh).

• Induce el switch IgM→IgE y favorece diferenciación y mantenimiento Th0→Th2 mediante GATA3/JAK-STAT (STAT6).

• Aumenta MHC-II y moléculas coestimuladoras de la familia B7 (CD80/CD86), que interactúan con CD28; también participa en el eje CD40/CD40L necesario para el cambio de clase.

• Induce CD23 y aumenta la expresión del receptor de alta afinidad para IgE en mastocitos.

• Inhibe la apoptosis de linfocitos Th2; en algunos pacientes, una mayor apoptosis de Th1 desplaza todavía más el equilibrio hacia tipo 2.

• Induce VCAM-1 (en LyT, Eo, Bo, Mo) y favorece reclutamiento de eosinófilos y basófilos, no el predominio de neutrófilos; limita el reclutamiento de neutrófilos.

• Favorece macrófagos M2, con inhibición de IL-1, IL-6, IL-12 y TNF-α.

• Disminuye la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos en monocitos.

IL-13

Homóloga a IL-4 en muchas funciones; hipersecreción de moco, hiperreactividad bronquial, metaplasia caliciforme e inducción de VCAM-1. En intestino, el moco contribuye al arrastre de helmintos; en la vía respiratoria, la misma respuesta favorece rinitis y asma.

• Receptor heterodímero y más limitado que el receptor de IL-4. El receptor de IL-13 solo se encuentra en LyB, endotelio, basófilos, monocitos, Th17 y no en todas las células cebadas (solo tienen receptor de IL-4).

• Función tipo hormona (hipersecreción de moco).

• Receptor tipo 1 de IL-4: contiene IL-4Rα + cadena γ común y responde a IL-4.

• Receptor tipo 2: contiene IL-4Rα + IL-13Rα1 y responde a IL-4 e IL-13.

• La cadena IL-4Rα está presente en ambos receptores; por ello dupilumab (inhibidor de la cadena alfa del receptor de IL-4) bloquea la señalización de IL-4 y de IL-13 desde una etapa temprana de la cascada alérgica.

• El receptor señuelo IL-13Rα2 capta IL-13 sin desencadenar la señal inflamatoria clásica y funciona como mecanismo modulador.

Macrófagos M1 y M2

IL-5

La eosinofilopoyetina más importante (bloquea la apoptosis). Sus funciones incluyen:

• Favorecer maduración y diferenciación de eosinófilos en médula ósea; inducción de su diferenciación.

• Bloquear la apoptosis y prolongar su supervivencia.

• Inducir quimiotaxis y modificar moléculas de superficie necesarias para liberación desde médula, homing, rodamiento, adhesión endotelial y transmigración hacia el tejido inflamado.

• Aumentar la citotoxicidad, maduración y degranulación del eosinófilo; actúa en conjunto con IL-3 y GM-CSF para sostener crecimiento y supervivencia, e inhiben su apoptosis.

• Potenciar la adhesión a VCAM-1. (Base del mepolizumab — anti-IL-5).

• IL-5 y GM-CSF son las principales fuentes de supervivencia de eosinófilos en pacientes alérgicos.

IL-9

Producida principalmente por linfocitos Th9 (única subfamilia de Th que la produce); también puede relacionarse con células cebadas y eosinófilos.

• Es factor de crecimiento y supervivencia para mastocitos, y puede aumentar la expresión de FcεRIα (receptor de alta afinidad de IgE).

• Estimula producción de proteasas, citocinas y quimiocinas durante la degranulación de células cebadas.

• Sinergiza con IL-4 para favorecer la producción de IgE y aumenta IL-5 y la expresión de su receptor en eosinófilos.

• Incrementa la expresión, en el epitelio bronquial, del gen de Muc2 y Muc5AC.

• Participa en cambios del epitelio respiratorio y en mecanismos de expulsión antiparasitaria. En mastocitosis sistémica puede existir un eje Th9/IL-9 aumentado.

TSLP / IL-25 / IL-33 ("alarminas del epitelio")

Liberadas por daño epitelial → activan ILC2 y células dendríticas → perpetúan inflamación independiente del alérgeno. IL-33 también cambia macrófagos alveolares a M2; su expresión se correlaciona con la gravedad del asma y aparece en el shock anafiláctico.

Regulación y antagonismo de la inflamación tipo 2

• IFN-γ inhibe directamente a GATA3, disminuye la diferenciación tipo 2, reduce el cambio de isotipo hacia IgE y baja la expresión de receptores FcεRI. También inhibe la inducción de IgE, inhibe el cambio de isotipo y baja la expresión del receptor de IgE.

• IL-21 induce BCL6, factor opuesto al programa tipo 2 (actividad opuesta a STAT6) y esencial para la formación y función de los centros germinales.

• IL-7 e IL-15 permiten que una fracción de los linfocitos activados sobreviva sin estimulación antigénica continua y contribuya a la memoria inmunológica.

• El sistema inmune activa simultáneamente mecanismos inflamatorios y antiinflamatorios para conservar la homeostasis; la pérdida de este equilibrio participa en múltiples enfermedades.

Inhibición de producción de IgE — IL-21: inducción del factor de transcripción BCL6 (actividad opuesta a STAT6), formación de centros germinales. IFN-γ: inhibe inducción de IgE, inhibe cambio de isotipo, baja expresión del receptor de IgE.

Biológicos: alcance, precisión y balance inmunológico

• Algunos tratamientos bloquean componentes cercanos a la "raíz" de la respuesta y producen un efecto amplio; otros se dirigen a una citocina, una cadena receptora o una "rama" específica y tienden a ser más precisos.

• Un biológico puede neutralizar una citocina o su receptor, o puede imitar/activar una señal; el resultado depende de si el receptor transmite una vía activadora o inhibitoria.

• El beneficio antialérgico debe equilibrarse con la función fisiológica de la vía bloqueada. Inhibir respuestas tipo 2 puede aumentar susceptibilidad a infecciones parasitarias u otras complicaciones inmunológicas.

• Dupilumab es un ejemplo de bloqueo relativamente dirigido de IL-4Rα. Además de enfermedades alérgicas, en clase se mencionó su uso en algunos pacientes con síndromes de hiper-IgE, inmunodeficiencias primarias con rasgos alérgicos e infecciones recurrentes.

• La alergia puede entenderse, en ciertos pacientes, como una disregulación inmunológica compleja que coexiste con mayor susceptibilidad a infecciones, aunque no sea una inmunodeficiencia grave clásica.

• Los inhibidores de calcineurina reducen la transcripción de IL-2 y la activación de linfocitos T. Pueden utilizarse de forma tópica en dermatitis atópica, con frecuencia después de controlar la inflamación aguda inicial.

Aunque IL-4 e IL-13 son cruciales en la inflamación tipo 2, sí existe beneficio clínico al bloquear IL-4Rα con dupilumab en pacientes seleccionados con asma moderada-grave de fenotipo tipo 2. No beneficia de igual manera a todos los endotipos de asma; la selección depende del fenotipo, biomarcadores y gravedad.

Secuencia integrada de la respuesta alérgica tipo 2

• Exposición y presentación: el alérgeno es capturado por una CPA y presentado mediante MHC-II.

• Polarización: se favorecen GATA3 y el perfil Th2, con producción de IL-4, IL-5 e IL-13.

• Cambio de clase: IL-4/IL-13, CD40–CD40L y coestimulación inducen producción de IgE en el linfocito B.

• Sensibilización: la IgE se fija a FcεRI en mastocitos y basófilos.

• Reexposición: el alérgeno entrecruza IgE–FcεRI y desencadena degranulación.

• Fase efectora: histamina, leucotrienos y otros mediadores producen prurito, edema, secreción y broncoespasmo.

• Persistencia: eosinófilos, citocinas tipo 2 y células estructurales mantienen inflamación y remodelación tisular.

Dermatitis atópica y barrera cutánea

• La dermatitis atópica combina inflamación tipo 2 con una alteración primaria de la barrera cutánea.

• Tiene una arquitectura genética compleja: en clase se mencionaron más de 28 genes y estimaciones cercanas a 100 genes implicados.

• El gen más relacionado es FLG, que codifica filagrina. Sus alteraciones deterioran la barrera, facilitan pérdida de agua y aumentan la penetración de alérgenos y microorganismos.

• SPINK5 codifica la antiproteasa LEKTI; sus alteraciones clásicas causan síndrome de Netherton y pueden modificar la función de barrera. No debe confundirse LEKTI, que es la antiproteasa, con KLK5/KLK7, que son proteasas.

• El prurito es una característica esencial; IL-31 activa neuronas sensitivas y es una citocina pruritogénica importante.

• La fase aguda suele mostrar eritema, pápulas, vesículas, exudado y excoriaciones; la fase crónica presenta liquenificación, fisuras y engrosamiento cutáneo.

• En lactantes predomina la cara y las superficies extensoras; con la edad aumenta el patrón flexural. Cara, cuello y manos pueden afectarse en diferentes edades, por lo que "cuello igual en adultos y niños" no es una regla diagnóstica robusta.

• Criterios mayores clásicos de Hanifin y Rajka: prurito, morfología/distribución típica, curso crónico o recidivante y antecedentes personales o familiares de atopia. El signo de Dennie-Morgan es un criterio menor.

• IL-33, TSLP e IL-25 son alarminas epiteliales que favorecen inflamación tipo 2; la citocina clásica para polarización directa Th0→Th2 es IL-4, no IL-33 de forma aislada.

• La colonización por Staphylococcus aureus agrava la inflamación mediante toxinas, superantígenos y daño de barrera. Se relaciona con los ejes IL-33/IL-31, pero no debe memorizarse como una relación exclusiva "S. aureus → IL-31".

• IL-32 está aumentada y puede modular la inflamación y apoptosis de queratinocitos; la espongiosis es edema intercelular epidérmico y no se explica únicamente por IL-32.

• Las respuestas deficientes de interferón y péptidos antimicrobianos pueden aumentar la susceptibilidad a infecciones cutáneas, pero atribuir todo el riesgo viral crónico solo a disminución de IFN-γ es una simplificación.

Células estructurales del asma (remodelación de vía aérea)

• Células epiteliales: primer contacto; producen GM-CSF, TSLP, IL-25, IL-33 (sesgan hacia Th2); respuesta anómala a IFN-β antiviral (rinovirus).

• Uniones estrechas (TJ): alteradas en dermatitis atópica y rinosinusitis crónica.

• Músculo liso de vía aérea (MLVA): expresa TLR1-10 (funcional TLR2/3) → parte activa de inmunidad innata; produce quimiocinas.

• Remodelación: engrosamiento de pared, angiogénesis, hiperplasia mucosa, engrosamiento de membrana basal, aumento de volumen muscular.

Gen asociado a cambios estructurales de vía aérea: ADAM33. Citocina que aumenta moléculas de adhesión en sinergia con TNF-α: IL-1(β).

Notas Relacionadas

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