Alergología - Consolidado - 04 - Angioedema y Urticaria
Urticaria y Angioedema
1. Urticaria
- ~20 % de la población tiene ≥1 episodio agudo; la crónica afecta 0.5–1 % y dura >6 semanas.
- Aguda: infecciones, fármacos, alimentos. Autoinmunidad: parte de la crónica espontánea.
- Crónica: espontánea (antes "idiopática") e inducible (dermografismo sintomático, frío, presión retardada, solar, colinérgica, acuagénica, calor, vibratoria, contacto). Colinérgica: provocación con ejercicio o calentamiento pasivo supervisado.
- Inhibidores potentes de COX-1 (AINE) exacerban hasta ~30 % de la crónica espontánea activa.
- Primera línea: Antihistamínicos H1 de 2.ª generación; si no controlan, aumentar hasta 4 veces la dosis antes de Omalizumab.
- Urticaria crónica espontánea: autoanticuerpos anti-FcεRI o anti-IgE; hasta ~1 % de la población; ~40 % combina ronchas y angioedema.
2. Angioedema: definición
Definición
Edema localizado y autolimitado de dermis profunda, tejido subcutáneo o submucosa por aumento transitorio de permeabilidad en vénulas poscapilares. Dura horas a 72 h. Con o sin urticaria; poco pruriginoso, a veces doloroso. Afecta cara, labios, lengua, laringe, extremidades, genitales, pared intestinal. Resuelve sin secuelas; es episódico (a diferencia del edema cardiaco, renal, hepático).
- Edema = ↑ presión hidrostática, ↓ presión oncótica o ↑ permeabilidad (Fuerzas de Starling); Endotelio y Glucocáliz regulan el paso; barrera sostenida por VE-cadherina.
Historia y epidemiología
| Dato | Información |
|---|---|
| 1882 / 1888 / 1963 | Quincke describe edema agudo circunscrito / Osler: hereditario / Donaldson y Evans: ausencia de inhibidor de C1-esterasa |
| Después | Bradicinina como mediador; genes F12, PLG, KNG1 |
| AEH con déficit de C1-INH | ~1:50 000 (rango 1:10 000–1:150 000); sin predominio de sexo; inicio infancia/adolescencia; estrógenos intensifican |
| IECA | 0.1–0.7 % de usuarios; más en afrodescendientes |
| Urgencias | Predominan histaminérgico o farmacológico |
| México (2019) | 0.9 por 50 000; 376 pacientes con déficit de C1-INH (93.6 % hereditario, 6.4 % adquirido); sin registro nacional hasta 2022 |
| Encuesta mexicana | 71 % tipo I, 12 % C1-INH normal, 18 % no sabía (suma 101 %) |
| Subdiagnóstico | Estimado 97 % México y 98 % Colombia (estimaciones); Perú: asociación con 63 miembros |
- Carga: ataques impredecibles, asfixia por edema laríngeo, dolor abdominal → cirugías innecesarias, ausentismo, ansiedad. Retraso diagnóstico, confusión con alergia, acceso desigual a C4 y C1-INH funcional.
3. Clasificación
| Tipo | Defecto | Datos |
|---|---|---|
| Histaminérgico | Activación mastocitaria (alérgico, urticaria crónica, idiopático) | Prurito/urticaria |
| AEH-C1-INH tipo I | Déficit cuantitativo | ~85 % |
| AEH-C1-INH tipo II | C1-INH normal/alto pero disfuncional | ~15 % |
| AEH con C1-INH normal | F12 (ganancia de función), PLG (p.Lys330Glu), KNG1, ANGPT1, MYOF o gen desconocido | Predomina en mujeres; empeora con estrógenos; estudio genético negativo no descarta |
| Adquirido (déficit de C1-INH) | Consumo (linfoproliferación) o autoanticuerpos anti-C1-INH | Inicio >40 años, sin historia familiar; C1q bajo; buscar linfoma |
| Asociado a IECA | ↓ degradación de bradicinina (y sustancia P) | Suspender IECA; ARA II con vigilancia |
| Idiopático no histaminérgico | Diagnóstico de exclusión |
Important
4. Fisiopatología
4.1 Vía histaminérgica
- Mastocitos (piel/mucosas, fuente principal) y Basófilos (circulan; FcεRI; histamina e IL-4) se activan por IgE/FcεRI o vías no IgE.
- Degranulación: histamina, triptasa, quimasa; síntesis de leucotrienos, PGD2, PAF; IL-4, IL-13, TNF.
- Histamina → Receptor H1 endotelial → abre uniones → fuga; inicio en minutos, con urticaria y prurito.
- Activación no IgE: AINE, opioides, medios de contraste, C5a, autoanticuerpos.
- Amplificadores: TNF e IL-6; VEGF y PAF ↑ permeabilidad; óxido nítrico y prostaciclina vasodilatan.
4.2 Vía bradicinérgica (sistema de contacto)
Factor XII → FXIIa → Precalicreína → Calicreína → escinde Cininógeno de alto peso molecular (HMWK) → Bradicinina → Receptor B2 endotelial → ↑ permeabilidad.
- C1-INH inhibe FXIIa, calicreína, C1r, C1s y MASP; sin él, exceso de calicreína (bucle: activa más FXII).
- Degradación: ECA, aminopeptidasa P, carboxipeptidasa N; los IECA prolongan su acción.
- B2 (receptor acoplado a proteína G, constitutivo): ↑ Ca²⁺, eNOS, prostaglandinas → se debilita VE-cadherina → fuga en vénulas poscapilares. Edema no depresible, sin prurito. B1 se induce en inflamación sostenida.
- Plasmina activa FXII y escinde HMWK (amplifica). Déficit de FXII: TTPa prolongado sin angioedema (≠ F12 ganancia de función, que sí causa AEH). Ácido tranexámico: ↓ plasminógeno→plasmina (2.ª línea; riesgo trombótico).
Cascada y dianas farmacológicas
Muestra el freno de C1-INH, la inhibición de calicreína (lanadelumab, berotralstat) y el bloqueo de B2 (icatibant).
4.3 Genética
- AEH-C1-INH: SERPING1, herencia autosómica dominante (50 % por hijo), cientos de variantes; tipo I ↓ secreción; tipo II cambio del sitio reactivo (Arg444); hay mutaciones de novo (sin antecedente familiar no se descarta). C1s sin inhibir consume C4.
- Desencadenantes: trauma (incluido dental), infección, estrés, estrógenos, IECA.
5. Histamina vs bradicinina
| Característica | Histaminérgico | Bradicinérgico |
|---|---|---|
| Mediador | Histamina | Bradicinina |
| Inicio | Minutos | Gradual |
| Urticaria/prurito | Presentes | Ausentes |
| Duración | <48 h | 2–5 días |
| Dolor abdominal | Puede ocurrir | Frecuente (pródromo: eritema marginado no pruriginoso) |
| Antihistamínicos, corticoides, adrenalina | Útiles según cuadro | Ineficaces |
| Tratamiento dirigido | Bloqueo de mediadores; adrenalina si anafilaxia | C1-INH, antagonista B2, anti-calicreína |
- Clínica bradicinérgica: piel/mucosas (edema asimétrico), intestino (cólico, vómito, diarrea, ascitis; simula apendicitis/abdomen agudo), laringe (disfonía, estridor, riesgo vital).
Vía aérea primero
Evaluar vía aérea, respiración y circulación antes de clasificar. Disfonía, estridor o edema laríngeo = riesgo vital. No retrasar adrenalina en anafilaxia.
6. Diagnóstico
Sospecha: angioedema recurrente sin urticaria, antecedente familiar, sin respuesta a antihistamínicos. Pedir C4 + C1-INH cuantitativo + C1-INH funcional y confirmar con segunda muestra. C4 puede ser normal entre ataques: repetir.
| Tipo | C4 | C1-INH antigénico | C1-INH funcional | C1q |
|---|---|---|---|---|
| AEH tipo I | ↓ | ↓ | ↓ | Normal |
| AEH tipo II | ↓ | Normal o ↑ | ↓ | Normal |
| Adquirido | ↓ | ↓ | ↓ | ↓ |
| AEH C1-INH normal | Normal | Normal | Normal | Normal |
| Histaminérgico/idiopático | Normal | Normal | Normal | Normal |
- Con C4 y C1-INH bajos medir C1q: normal → AEH I/II; bajo → adquirido. Con C1-INH normal: genética (SERPING1; ampliar F12, PLG, KNG1, ANGPT1).
- Otras pruebas: USG abdominal (engrosamiento de pared y líquido libre en ataque), TAC solo ante duda, laringoscopia si disfonía/estridor, triptasa si anafilaxia.
| Diferencial | Rasgo |
|---|---|
| Urticaria con angioedema | Prurito, ronchas, respuesta a antihistamínicos |
| Anafilaxia | Urticaria, broncoespasmo, hipotensión tras exposición |
| Fármacos | IECA, AINE, sacubitrilo-valsartán, gliptinas, estrógenos, trombolíticos |
| Lupus/vasculitis hipocomplementémica | C3 y C4 bajos + autoinmunidad |
| HUVS | Ronchas fijas >24 h, púrpura, C1q bajo con anti-C1q |
| Déficit primario C1q/C2/C4/C3 | Infecciones por encapsulados, autoinmunidad |
| Abdomen agudo | Cede en 48–72 h; no omitir causas quirúrgicas |
| Edema crónico no episódico | Celulitis, hipotiroidismo |
- En AEH el complejo de ataque a membrana C5b–C9 está intacto: no hay mayor riesgo de Neisseria.
- Seguimiento: AAS (actividad), AECT (control), AE-QoL (calidad de vida), diario de ataques.
Caso docente
Mujer de 28 años, edema labial y cólico recurrente, sin urticaria/prurito, sin respuesta a antihistamínicos, madre con episodios similares, ataque tras trauma dental → AEH. Esperado: C4 bajo y C1-INH cuantitativo o funcional bajo.
7. Tratamiento
Ataque agudo
| Fármaco | Diana | Vía | Uso |
|---|---|---|---|
| C1-INH plasmático o recombinante | Repone inhibidor | IV | Ataque (1.ª línea) y profilaxis corta/larga |
| Icatibant | Antagonista B2 | SC | Ataque |
| Ecallantide | Inhibidor de calicreína | SC | Ataque |
- Histaminérgico/anafilaxia: antihistamínicos, corticoides y adrenalina (la adrenalina es prioritaria; no son intercambiables).
- Tratar precozmente, asegurar vía aérea (intubación/traqueotomía si falla), tratamiento a demanda y plan individual.
Profilaxis
| Fármaco | Mecanismo | Vía / dosis |
|---|---|---|
| Lanadelumab | Anticuerpo anti-calicreína | SC 300 mg cada 2 semanas |
| Berotralstat | Inhibidor oral de calicreína | 150 mg/día |
| C1-INH | Reposición | IV; corto plazo antes de procedimientos/cirugía/dentales |
| Danazol | Andrógeno atenuado | Oral; más efectos adversos |
| Ácido tranexámico | Antifibrinolítico | Oral; 2.ª línea |
- Ensayo HELP (fase 3, 125 pacientes ≥12 años, 26 semanas): ataques/mes 0.26–0.53 vs 1.97 placebo; −87 % con 300 mg c/2 sem; sin ataques 31–44 % vs 2.4 %; mejora AE-QoL.
- Embarazo: C1-INH plasmático. Niños: C1-INH plasmático; icatibant según edad autorizada. Evitar IECA y estrógenos.
- Nuevas: Garadacimab (anti-FXIIa), Donidalorsen (antisentido de precalicreína); edición génica de KLKB1 en investigación. Meta WAO/EAACI: control total y vida normal.
- Educación: llevar medicación, reconocer síntomas tempranos, tarjeta de identificación, estudiar familiares.