Alergología - Consolidado - 06 - Inmunidad contra Virus
Inmunidad contra Virus
Generalidades
Los virus son parásitos intracelulares obligados: usan la maquinaria celular del huésped para sobrevivir y replicarse. Nos exponemos a virus diariamente y una parte permanece de forma constante en los tejidos. Conocer la cinética de la respuesta antiviral es clave para el manejo clínico oportuno.
Correlación clínica del profesor
Pacientes que llegan con SatO₂ muy baja (~70–75 %) sin indicaciones adecuadas previas requieren hospitalización prolongada: incluso parte del personal médico desconoce el manejo adecuado de ciertas infecciones virales.
1. Fases y cinética de la respuesta
| Fase | Evento | Tiempo |
|---|---|---|
| a | Transmisión | Día 0 |
| b | Infección y replicación | Día 0 |
| c | Propagación (transporte de partículas a tejidos linfoides) | 24 h |
| d | Control de infección (anticuerpos y células vs. antígenos) | 4–10 días (pico 5–14 según otra fuente) |
| e | Inmunidad (memoria) | 14 días a años |
| f | Persistencia / evasión viral o disrupción inmune | Semanas a años |
- Innata (primeros ~5 días): pico de Interferones tipo I (~día 2), luego pico de Células NK (~día 3–4), coincidiendo con el pico del título viral.
- Adaptativa (desde día 5–6): ascenso de Linfocitos T citotóxicos (CTL) y anticuerpos; meseta hacia el día 10–11 con descenso del título viral. Pico de anticuerpos y CTL: día 5–14. >Día 14: inmunidad establecida (memoria).
- Doble función: protección contra la infección (IFN-I = estado antiviral; anticuerpos neutralizan) y erradicación de la infección establecida (NK y CTL CD8+ matan células infectadas).
Cinética de la respuesta inmune antiviral
Componentes y funciones de la inmunidad innata y adaptativa frente a infecciones virales en el tiempo.
Expansión, contracción y memoria T
Compara infección primaria vs. infección de recuerdo (recall).
2. Inmunidad innata
Fundamental para activar la inmunidad adaptativa.
- Día 0: barreras químicas y mecánicas (piel, mucosas) eliminan material viral en el punto de entrada. En paralelo comienza la detección por células como NK, que tienen interferones prefabricados; al contacto del virus con receptores se liberan inmediatamente y amplifican la respuesta.
2.1 Receptores de reconocimiento de patrones (PRR)
Reconocen PAMP (patrones asociados a patógenos) y DAMP (asociados a daño).
| Receptor | Localización | Función |
|---|---|---|
| Receptores tipo Toll (TLR) | Endosoma / membrana | Reconocen ácidos nucleicos virales (ARN o ADN) y activan señalización antiviral |
| NLR (tipo NOD) | Citoplasma | Detectan patrones virales y activan Inflamasoma → IL-1β, IL-18 |
| RLR (tipo RIG) | Citoplasma | RIG-I y MDA-5: detectan ARN viral → interferones y citocinas |
| CLR (lectinas C) | Membrana | Detectan componentes de superficie |
- Chaperonas: UNC93B guía TLR7 y TLR9 a los endosomas.
- Endosoma: TLR3 (dsRNA); TLR7 y TLR8 (ssRNA); TLR9 (dsDNA o ADN con CpG no metilado).
- Citosol (tras replicación o "leakage", regulado por autofagia): MDA-5 (dsRNA); RIG-I (5'P-RNA); DAI/ZBP1 (dsDNA).
- Factores de transcripción: IRF1, IRF3, IRF7 → núcleo → transcripción de IFN-α e IFN-β.
Vías PRR → IFN tipo I
Reconocimiento de ácidos nucleicos virales por PRR endosómicos y citosólicos e inducción de IFN-α/β.
| Receptor | Virus / ligando reconocido |
|---|---|
| TLR3 | dsRNA, MCMV, VSV, LCMV, HSV, EBV |
| TLR7 y TLR8 | ssRNA, Influenza, HIV, VSV |
| TLR9 | dsDNA, HSV, MCMV |
| TLR2 | Hemaglutinina de sarampión, HSV, HCMV |
| TLR4 | Proteína de envoltura de MMTV, RSV |
| RIG-I | Influenza, VSV, HCV, JEV, MV, RSV, Sendai, EBV |
| MDA-5 | Poly(I:C), MV, Sendai, VSV, MCMV, Picornavirus |
| NLRP3 | Influenza, Sendai, Adenovirus, Vaccinia |
| NOD2 | Influenza, VSV, RSV |
| AIM2 | Vaccinia, MCMV |
| ZBP1 (DAI), IFI16, cGAS | dsDNA citosólico, HSV |
2.2 Funciones de la inmunidad innata antiviral
- Activación de citocinas (IL-1, IL-18) e interferones tipo I.
- Bloqueo de infección: anticuerpos naturales, Sistema del complemento, citocinas y quimiocinas.
- Protección de células: IFN, IL-1, IL-18.
- Destrucción de células infectadas: NK, NKT, monocitos, Neutrófilos, linfocitos T γδ, óxido nítrico.
- Regulación de la inflamación: IL-6, IL-10, IL-12, IL-18, IL-33, TGF-β, quimiocinas CCL2, CCL3, CCL4, CCL5.
3. Interferones y estado antiviral
- Tipo I (IFN-α, IFN-β) y tipo II (IFN-γ). Al unirse a su receptor activan más de 100–300 genes (según la fuente) → estado antiviral: la célula reduce la síntesis proteica propia (estado "cansado"), frenando al virus que depende de esa maquinaria.
- Clínica del estado antiviral: astenia, fiebre, hiporexia.
| Vía activada | Mecanismo | Efecto |
|---|---|---|
| ↑PKR (dsRNA) | Fosforila eIF2α | Inhibe síntesis de proteínas virales |
| ↑2',5'-oligoadenilato sintetasa (OAS; dsRNA) | Produce oligo-A → activa RNasa L | Degrada RNA viral y celular |
| ↑Mx GTPasas | Multimerizan y atrapan nucleocápsides | Inhiben expresión génica y ensamblaje de viriones |
- IFN conectan innata con adaptativa: activan células dendríticas (IFN-I e IL-12), CD8+ (IFN-I e IL-33) y NK.
Estado antiviral por IFN tipo I
Vías enzimáticas efectoras (PKR, OAS/RNasa L, Mx) que bloquean la replicación viral.
4. Células NK
- Citotoxicidad directa contra células infectadas o tumorales; pueden formar memoria.
- Principal productora de IFN-γ (inducida por IL-12) → favorece fenotipo Linfocitos Th1.
- Controlan la respuesta excesiva de T: matan CD4+ y regulan CTL CD8+ para evitar daño tisular masivo.
- Reconocimiento: ↓ o ausencia de MHC clase I en la célula infectada; receptores activadores e inhibidores; CD16 (FcγRIII) une Fc de IgG → ADCC.
- Citotoxicidad: perforinas (poros) + granzimas (caspasas → apoptosis); vía Fas/FasL.
- Macrófago con microbios fagocitados → IL-12 → NK → IFN-γ → potencia destrucción.
Funciones efectoras de las NK
Mecanismos de acción: matar células dañadas, infectadas y microbios fagocitados.
5. Inmunidad adaptativa
| Celular | Humoral | |
|---|---|---|
| Relevancia | La más importante frente a virus intracelulares | Secundaria |
| Mecanismo | Destrucción directa (CTL, NK) | Bloquea virus libres antes de infectar nuevas células (mucosas) |
| Subtipo | Citocinas | Función |
|---|---|---|
| CD8+ | — | Destruyen células infectadas |
| CD4+ Th1 | IFN-γ, IL-12 | Control de infecciones intracelulares (virus, TB) |
| CD4+ Linfocitos Th17 | — | Regulan inflamación, defensa de mucosas |
- Células dendríticas: capturan antígeno, procesan por MHC-I y hacen presentación cruzada a CD8+; conectan innata y adaptativa. Los CD8+ son el mediador más eficiente de memoria antiviral.
5.1 Diferenciación y memoria T
Naive (CD62L alto, CCR7 alto, CD69 bajo) → expansión clonal → efectora (CD62L bajo, CCR7 bajo) → 90–95 % muere en la contracción → sobreviven:
| Subtipo | Características |
|---|---|
| Efectoras de memoria (TEM) | CD62L bajo, CCR7 bajo, CD69 bajo |
| Células T de memoria central (TCM) | CD62L alto, CCR7 alto, CD69 bajo |
| Residentes de memoria (TRM) | No circulan; CD62L bajo, CCR7 bajo, CD69 alto |
- CD62L (L-selectina) permite a los vírgenes entrar a ganglios; al activarse lo disminuyen para salir a tejidos. En recall la respuesta es más rápida y de mayor magnitud.
- Memoria: se establece desde los 14 días; puede durar años.
Correlación clínica: herpes
Herpes simple: reactivación esporádica cuando el sistema "baja la guardia"; se autolimita rápido. Herpes zóster: requiere mayor deterioro inmune; sigue el dermatoma, vesículas en racimo, muy doloroso; secuela: neuralgia postherpética. Más frecuente en adultos mayores (inmunosenescencia). Ante estas lesiones, sospechar compromiso de la memoria inmunológica.
6. Evasión y persistencia viral
- Mecanismos: variación antigénica; inhibición del procesamiento antigénico (bloqueo de TAP, remoción de MHC-I); citocinas inmunosupresoras (EBV → IL-10); infección/muerte o deterioro de células inmunes; inhibición de PKR; inhibición del complemento (HSV, VIH, Citomegalovirus); inhibición de señales inmunes (HSV, VIH); bloqueo de MHC I/II, interferones o apoptosis.
- Persistencia: virus "silenciosos" (hepatitis, VIH) que evaden detección; tratamientos y vacunas modulan estas respuestas.
| Punto de bloqueo (MHC-I) | Virus |
|---|---|
| Inhibición de actividad proteosomal | EBV, CMV humano |
| Bloqueo de síntesis de MHC y retención en RE | Adenovirus, CMV humano |
| Bloqueo de TAP | HSV (proteína ICP47) |
| Remoción de clase I del RE | CMV |
| Moléculas de clase I "señuelo" (comprometen receptores inhibitorios de NK) | CMV murino |
| Virus | Resumen de evasión |
|---|---|
| CMV / Adenovirus | Bloquean TAP o retienen MHC-I en RE |
| HSV | ICP47 bloquea TAP → menor carga de péptidos |
| CMV | Interfiere síntesis, transporte y expresión de MHC-I; internaliza o degrada en superficie |
| EBV | Bloquea proteosoma; produce IL-10 |
Evasión en la vía de MHC clase I
Puntos virales de bloqueo del procesamiento y presentación antigénica a CD8+ y su efecto sobre NK.
Sitios de entrada
| Sitio | Virus |
|---|---|
| Ocular | HSV, Adenovirus |
| Respiratorio | Influenza, RSV, Rhinovirus, Coronavirus, Adenovirus, Parainfluenza, VZV, Sarampión |
| Gastrointestinal | Rotavirus, Adenovirus, Hepatitis A, Calicivirus |
| Piel | HSV, VPH, West Nile |
| Genitourinario | HSV, HIV, HBV, CMV, VPH |
Vías de entrada y tropismo viral
Entradas anatómicas y tropismo de los principales virus.
7. Influenza
- Reassortment: el virus humano (genoma de 8 segmentos de RNA) y el aviar/porcino (genes de hemaglutinina HA y neuraminidasa NA) co-infectan una célula y recombinan segmentos → nueva cepa antigénicamente distinta (ej. H1N1) → evade inmunidad previa → pandemias.
- Tratamiento específico: oseltamivir (bloquea la propagación viral).
Reassortment de influenza y presentación cruzada
Reagrupamiento genómico y mecanismo de cross-presentation a CD8+.
Nota CMV
El citomegalovirus se transmite por contacto, vía transplacentaria y fluidos; no principalmente por vía respiratoria.
8. COVID-19
- SARS-CoV-2: betacoronavirus, RNA monocatenario.
| Proteína | Función |
|---|---|
| S (Spike) | Forma de corona; une ACE2 |
| M (Membrana) | Ensamblaje y organización del virión |
| N (Nucleocápside) | Regula síntesis de RNA viral |
| HE (Hemaglutinina) | Solo en algunos betacoronavirus; penetración inicial |
| E (Envoltura) | Ensamblaje y liberación |
Entrada e inmunopatogenia
- Une ACE2; TMPRSS2 activa S por clivaje proteolítico → fusión/entrada. Diabetes y obesidad ↑ co-receptores alternativos (CD147/BSG) → mayor susceptibilidad y gravedad.
- Replicación → maduración → liberación; la célula puede sufrir Piroptosis (IL-1, ATP, DNA, oligómeros de ASC); el macrófago alveolar libera IL-1.
- Incubación 4–5 días. Síntomas: fiebre, tos seca, disnea, mialgias, artralgias, cefalea, diarrea, náuseas.
- Quimiocinas: IP-10 (CXCL10) (Th1; CXCR3), MIP, MCP1 (monocitos, macrófagos, T). Retroalimentación positiva: célula infectada secreta IL-6, MCP1, IP-10 → reclutan T, monocitos y macrófagos → IFN-γ → amplifica.
| Fase | Inmunopatología |
|---|---|
| Leve/inicial | Respuesta adecuada: IFN tipo I y NK |
| Inflamatoria grave | Tormenta de citocinas; neutrófilos y monocitos masivos; NETosis; exudado fibrinoso, daño alveolar difuso, edema; factor tisular → cascada de coagulación → trombosis microvascular |
| Crítica/fibrótica | Pérdida de neumocitos I y II, fibrosis, insuficiencia respiratoria irreversible |
| Aspecto | COVID-19 leve | COVID-19 crítico |
|---|---|---|
| Macrófagos alveolares y pDC | Función reducida, controlada | Activación masiva ("inflammatory mΦ") |
| IFN tipo I/III | Inhibido por SARS-CoV-2 pero presente | Insuficiente |
| Citocinas (IL-1β, IL-6, IL-8, TNF-α) | Moderadas | Tormenta de citocinas |
| Neutrófilos | Reclutamiento moderado | NETs, ROS, fibrina |
| Endotelio | Sin alteración | Inflamado, gaps, fuga, activación plaquetaria |
| Hipoxia/detritos | Ausentes | Presentes |
| Linfocitos | Normales | Agotados (exhausted) |
| Resultado | Control | Daño tisular extenso |
| Panel | Vía | Resultado |
|---|---|---|
| E | Proteína E → TLR2 | IL-6, IL-8, TNFα |
| F | Neutrófilos: TLR4 activado por S100A8/A9 | IL-6, IL-8, TNFα |
| G | Proteína S → CLR | IL-6, IL-8, TNFα |
| H | Proteína N → NLRP3 | IL-1β, IL-18, piroptosis |
| I | Proteína S → MBL → complemento | IL-6, IL-8, TNFα |
| J | TNFα + IFN-γ → caspasa 8/FADD | PANoptosis → tormenta |
| K | IFN I/III → Z-RNA → ZBP1 → ISG15 | IL-6, IL-8, TNFα |
| L | NETs → cGAS-STING → IFN I/III | IL-6, IL-8, TNFα |
| M | ROS → PRR / Nrf2 | IL-6, CXCL |
| N | Hipoxia → PRR → HIF1α | IL-6, IL-8, TNFα, IL-1β |
Entrada y daño por piroptosis en epitelio respiratorio
Entrada celular, replicación y piroptosis en la vía aérea.
| Respuesta disfuncional | Respuesta saludable | |
|---|---|---|
| Infiltración | Excesiva (monocitos, macrófagos, T) | Eliminación rápida de infectadas |
| Citocinas | Tormenta (IL-6, IP-10, IFN-γ, IL-2, IL-10, G-CSF, MIP1α, TNF) | Mínima inflamación |
| Pulmón | Edema y neumonía | Mínimo daño |
| Sistémico | Daño multiorgánico | — |
| Anticuerpos | No neutralizante → ADE (potenciación dependiente de anticuerpos) | Neutralizante inactiva el virus |
| Macrófagos alveolares | — | Fagocitan células apoptóticas; sin liberación viral |
| Células T | — | CD4+ eficiente; CD8+ elimina infectadas |
Alvéolo: COVID-19 leve vs. crítico
Compara infección controlada y respuesta hiperinflamatoria desregulada.
Regulación y terapia
- Respuesta saludable: elimina rápido células infectadas, neutraliza viriones y limita daño. IFN-I → estado antiviral y maduración de dendríticas; IL-12 → IFN-γ por NK y polarización Th1. Respuesta excesiva = daño; la sobreinfección bacteriana agrava la neumonía pero no es el mecanismo primario.
- IL-6: pleiotrópica; esencial para diferenciación T y transición a respuestas reguladoras/de anticuerpos. Bloquearla (tocilizumab) en el momento equivocado elimina regulación fisiológica y ↑ mortalidad por superinfecciones (según el profesor).
- Manejo por fase: estimulación inicial vs. contención hiperinflamatoria tardía (dexametasona, inhibidores de JAK como baricitinib).
- Opciones: inmunoestimulantes, inmunomoduladores, inmunosupresores, anticoagulantes, antibióticos, antimicóticos, antiinflamatorios, soporte (O₂).
- Mecanismos: anticuerpos anti-spike (vacuna o transferencia) bloquean unión a ACE2; inhibidor de proteasa impide el clivaje de S por TMPRSS2; CD8+ específicos (vacuna) eliminan células infectadas; citocinas se neutralizan con anticuerpos bloqueantes o filtración mecánica.
Dato incorrecto frecuente
"IL-34 activa CD8" no es correcto. IL-33 puede potenciar CD8 en ciertos contextos, pero su activación depende de presentación antigénica, coestimulación y citocinas como IFN tipo I.