Unidad X — Dermatosis Reaccionales III (Farmacodermias)

Generalidades

También conocidas como dermatosis medicamentosas, erupciones por fármacos, reacciones adversas a medicamentos (RAM). Manifestaciones en piel, mucosas o anexos producidas por fármacos administrados por cualquier vía excepto la cutánea; un mismo compuesto puede producir distintos tipos de reacción en diferentes personas o en la misma persona en épocas distintas.

Epidemiología: afecta todas las razas; predominio en mujeres (2:1), 21–30 años. Frecuencia en consulta dermatológica en México: 0.92%; en otros países 2–3%.

Cuadros más frecuentes: erupciones morbiliformes, urticaria/lesiones urticariformes, eritema pigmentado fijo. Fármacos causales frecuentes: penicilina, ampicilina, sulfonamidas, ácido acetilsalicílico y AINE (piroxicam). Trimetoprim-sulfametoxazol → lesiones en mucosa genital; naproxeno y oxicams → labios.

Etiopatogenia

Mecanismos inmunológicos (Gell y Coombs)

Mecanismos no inmunitarios (los más comunes)

1. Dosis excesivas: relación directa con la cantidad (hemorragia por anticoagulantes).
2. Intolerancia: incapacidad de tolerar incluso dosis pequeñas.
3. Idiosincrasia: respuesta cualitativamente anormal (bromuros, yoduros, metahemoglobinemia hereditaria).
4. Acumulación/toxicidad acumulativa: depósito en piel (argiria).
5. Efectos adversos: manifestaciones conocidas e indeseables (alopecia anágena por citostáticos).
6. Exacerbación de enfermedad latente: porfiria exacerbada por barbitúricos.
7. Desequilibrio ecológico: candidosis por antibióticos de amplio espectro.
8. Interacción medicamentosa.
9. Efecto tóxico directo: metales pesados (mercurio, oro, arsénico, talio).
10. Reacción de Jarisch-Herxheimer: exacerbación de lesiones infecciosas (p. ej., sífilis).
11. Mecanismo biotrópico: eritema nudoso por sulfonamidas (sensibilización a microorganismos estimulada por el fármaco).
12. Reacción de Sanarelli-Schwartzman.
13. Mecanismo farmacógeno: determinado genéticamente (oxidación, hidrólisis, acetilación).
14. Activación no inmunitaria de vías efectoras.
15. Reacción autoinmunitariforme.

Cuadro clínico general

Exantemas (7–21 días)

Producidas principalmente por antibióticos; lesiones diseminadas/generalizadas en tronco, sitios de presión, palmas y plantas; eritema y exantema morbiliforme o escarlatiniforme con hipertermia y prurito.

Fig. 65. Exantema maculopapular. (22)

Fig. 66. a) Exantema por amoxicilina; b) Exantema por metronidazol y cefalosporina. (22)

Fármacos: penicilina, ampicilina, sulfamidas, pirazolonas y derivados, nitrofuranos, anticonvulsivos, (antes) barbitúricos. 33% por antibióticos, 10% por AINE. Reacción desde el 1er día hasta 3 semanas después.

Fig. 67. Cuadro clínico general (Apuntes Derma T, pág. 51)

Fig. 68. Cuadro clínico general (Apuntes Derma T, pág. 51)

Urticaria y angioedema (minutos–horas)

Prácticamente todos los medicamentos pueden producirlo. Ronchas eritematosas pruriginosas de tamaño variable; puede haber solo dermografismo o llegar a angioedema (extravasación en labios, lengua, epiglotis → riesgo de muerte por obstrucción de vía aérea o choque anafiláctico). Casos crónicos: >6 semanas. Inicio: minutos hasta 36 h. Fármacos: penicilinas, radiocontrastes, anestésicos, ácido acetilsalicílico, antiinflamatorios.

Fig. 69. Urticaria por penicilina. (22)

Fig. 70. Cuadro clínico general (Apuntes Derma T, pág. 51)

Fig. 71. Cuadro clínico general (Apuntes Derma T, pág. 51)

Fototóxicas (horas) y fotoalérgicas (7–21 días)

Ligadas a radiación UV (200–400 nm) más administración tópica/sistémica de medicamentos. Fototoxicidad: daño directo, sin inmunidad. Clínica: eritema difuso, piel congestiva, prurito en zonas expuestas.

Fig. 72. Cuadro clínico general (imagen sin pie en el original) (23)

Fig. 73. Cuadro clínico general (imagen sin pie en el original) (23)

Fármacos: griseofulvina, tetraciclinas, piroxicam, psoralenos, sulfonamidas, quinolonas, hidroclorotiazida, cloropropamicina, fenotiazina.

Fig. 74. Fototoxicidad por a) Metotrexato, b) Clorotiazida, c) Piroxicam. (23)

Eritema pigmentado fijo (horas)

También llamado “erupción fija a drogas”; descrito como “antipirínides de Brocq” (por antipirina, en desuso). Ocasionado sobre todo por AINE; predomina en mujeres; puede ser localizado o diseminado, afectar mucosa oral o genital. Manchas eritematosas → vesículas/ampollas → involución espontánea con pigmentación residual azul grisácea; recidivas en el mismo sitio.

Fig. 75. Eritema Pigmentado Fijo. (23)

Fármacos: fenolftaleína, pirazolonas y derivados, ibuprofeno, sulfonamidas (trimetoprim-sulfametoxazol), alprazolam, tetraciclinas (50% por AINE); rara vez antihistamínicos (levocetirizina); ya no por barbitúricos.

Localizada en 40%, diseminada en 60%; predomina en palmas, plantas, glande, introito vaginal, párpados, región perioral; manchas redondas/ovales de 1–4 cm, únicas o múltiples, con vesículas/ampollas (30%); ardor y a veces prurito; duran 7–10 días; pigmentación residual puede durar meses/años o ser permanente.

Fig. 76. Eritema Pigmentado Fijo; lesión tardía. (23)

Eritema nudoso

Síndrome de hipersensibilidad de origen múltiple; se considera la paniculitis más frecuente. Nudosidades eritematosas, calientes y dolorosas, simétricas, en regiones extensoras de extremidades inferiores; expresión de una paniculitis septal sin vasculitis; tratamiento según la causa.

Fig. 77. Etiología del Eritema Nudoso. (24)

Causas: infecciosa (62%), fármacos, enfermedades sistémicas, procesos malignos. Fármacos: sulfamidas, anticonceptivos orales, bromuros y yoduros, ácido acetilsalicílico, fenacetina, corticoides.

Fig. 78. Cuadro clínico general (Apuntes Derma T, pág. 52)

Predomina en mujeres y piernas (en lepra puede subir a extremidades superiores, tronco, cara); fiebre, artralgias, anorexia. Nudosidades de 1–5 cm, profundas, más palpables que visibles, que duran días–semanas y son resolutivas; bilaterales y simétricas en rodillas y tobillos; pueden confluir; evolucionan a tinte purpúrico y luego amarillo-verdoso (eritema contusiforme); resolución espontánea en 3–6 semanas sin cicatriz.

Fig. 79. Eritema Nudoso. (24)

Nota — Etiología ampliada del eritema nudoso

• Infecciones: tuberculosis, estreptococo, lepra, virus, clamidias, yersinia, micosis.
• Enteropatías: Crohn, colitis ulcerativa crónica.
• Enfermedades: sarcoidosis, Behçet, leucemias, linfomas.
• Idiopática.
• Diagnóstico: biopsia, intradermorreacciones. Topografía: cara pretibial.

Erupciones acneiformes

Reacción no alérgica; irritación del epitelio ductal pilosebáceo por excreción del fármaco; predomina en tronco (también cara); inicio súbito, extensión rápida. Aspecto monomorfo, pápulas queratósicas, sin comedones inicialmente, piel untuosa, algunas pústulas; edad inusual para acné.

Fig. 80. Erupciones Acneiformes. (24)

Fármacos: anovulatorios, corticosteroides, isoniazida, halógenos (cloro, flúor, bromo), hidantoínas, hidroxicobalamina (vitamina B12), amiodarona, antineoplásicos.

Erupciones liquenoides

Lesiones papulares por reacción a medicamentos: carbamazepina, fenitoína, IECA, betabloqueadores, nifedipina, diuréticos, ketoconazol, hidroxicloroquina, imatinib.

Fig. 81. Erupciones Liquenoides. (25)

Fig. 82. Cuadro clínico general (Apuntes Derma T, pág. 52)

Melanodermias

Hiperpigmentación en piel, mucosas, submucosas y uñas. Patogenia: hiperpigmentación postinflamatoria, estímulo de la actividad melanocítica, depósito de metabolitos en dermis y macrófagos.

Fig. 83. Hiperpigmentación por amiodarona. (25)

Fármacos: antipalúdicos (cloroquina), clofazimina, amiodarona, minociclina, fenotiazina.

Púrpuras vasculíticas

Petequias y equimosis; si se afecta la coagulación (plaquetas), hemorragias en otros sitios (hemoptisis, hematemesis, epistaxis). Ataque vascular intenso/profundo: eritema nudoso, lívedo reticular, vasculitis alérgica (púrpura palpable).

Fig. 84. Vasculitis por globulina antitimocitos. (25)

Fármacos: sulfonamidas, tiazidas, cloranfenicol, barbitúricos, citostáticos. Necrosis cutánea: heparinas y cumarinas.

Fig. 85. Cuadro clínico general (Apuntes Derma T, pág. 52)

Alopecias

Pérdida variable del pelo (cabeza, rara vez axilar/púbico/corporal); sin fenómeno inflamatorio folicular; reversible; más frecuente en mujeres. Por interferencia en la replicación de la matriz en fase anágena; más aparente entre el 4º día y 2 semanas de iniciada la quimioterapia; recuperación en 1–3 meses.

Fármacos: corticoesteroides, anticonceptivos, betabloqueadores, citostáticos, albendazol.

Nota: DRESS = erupción a medicamentos con eosinofilia y síntomas generales por carbamazepina (infrecuente).

Fig. 86. Cuadro clínico general (Apuntes Derma T, pág. 52)

Fig. 87. Cuadro clínico general (Apuntes Derma T, pág. 52)

Alteraciones ungueales

Por su crecimiento lento, aparecen tardíamente aun descontinuado el fármaco. Predomina en manos. Cambios: discromía, melanoniquia (longitudinal/transversal/total), leuconiquia, pigmentación de la cutícula, afección de solo la mitad de la uña, eritema, paroniquia, hemorragias subungueales, onicólisis, surcos del plato ungueal, líneas de Beau, uñas frágiles/delgadas/quebradizas, onicomadesis, onicosquizia.

Fármacos: antipalúdicos, tetraciclinas, D-penicilamina.

Síndrome de hipersensibilidad a fármacos (SHF) / DRESS

DRESS = reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos. Exantema + fiebre, postración, linfadenopatía, hepatitis, nefritis, leucocitosis y eosinofilia. Incidencia rara (1/1,000 a 1/10,000 exposiciones); más frecuente que el SSJ.

Fármacos: anticonvulsivos (carbamazepina), alopurinol, dapsona, antivirales para VIH.

Exantema morbiliforme en cara, tronco y ambas extremidades, tiende a generalizarse; puede haber dermatitis exfoliativa. Afección visceral: hepática (80%), renal (40%), pulmonar (33%), leucocitosis, eosinofilia, linfocitosis atípica.

Fig. 88. DRESS. (26)

Correlación órgano-fármaco: daño renal (alopurinol, carbamazepina); hepático (fenitoína); cardiaco (ampicilina); hepático y renal (dapsona); hepático, cardiaco y pulmonar (minociclina).

Eritrodermia (por fármacos)

Enrojecimiento generalizado (>80% de superficie corporal), húmedo/eccematoso o seco/escamoso (dermatitis exfoliativa). Idiopática o secundaria (psoriasis/DA corticoestropeadas, anticonvulsivantes, alopurinol). Cuadro crónico, pruriginoso; puede afectar mucosas; adenopatías, fiebre, sensación de frío. Formas benignas y malignas (linfomas cutáneos).

Fig. 89. Eritrodermia. (26)

Prevención de farmacodermias

• Usar solo medicamentos necesarios; control médico; individualizar y usar fármacos sintéticos simples.
• Conocer interacciones y efectos secundarios; evitar aditivos y colorantes; evitar automedicación.

Diagnóstico — Criterios de Begaud

A. Cronológicos: administración → manifestación.
B. Biológicos y clínicos: exámenes paraclínicos, enfermedad concomitante (VIH, trasplante), lesión = farmacodermia.
C. De notoriedad: antecedente bibliográfico.
D. Anamnesis e inspección clínica.
E. Pruebas de exclusión y provocación.
F. Pruebas in vitro: hemaglutinación, liberación de histamina, degranulación de basófilos, transformación blástica de linfocitos, factor inhibidor de la migración, inmunofluorescencia.
G. Histopatología.

Eritema polimorfo (eritema multiforme)

También llamado eritema exudativo multiforme, eritema polimorfo menor de Hebra. Dermatosis aguda mucocutánea, autolimitada e inmunopatológica; fiebre y síntomas generales; lesiones acrales, centrípetas, simétricas y polimorfas (eritema, pápulas, vesículas, ampollas, placas urticariales) que involucionan en 2–4 semanas; puede recurrir. Origen infeccioso (sobre todo viral) o por fármacos, neoplasias u otras causas.

Fig. 90. Eritema Polimorfo o Multiforme. (27)

Epidemiología: 1–6 casos/millón de habitantes; 4.47% de las dermatosis medicamentosas; relación con fármacos en 50%. Cualquier edad; predomina en varones (3:1); 2ª–4ª décadas; 20% en niños/adolescentes.

Etiopatogenia

Síndrome de hipersensibilidad tardía por factores múltiples: infecciones virales (herpes, hepatitis C), bacterianas (lepra, Mycoplasma pneumoniae), micóticas (candidosis vulvovaginal) o parasitarias; colagenopatías y vasculitis; neoplasias; factores físicos; alteraciones endocrinas; dermatitis por contacto o reacciones medicamentosas; o idiopático (50%). Intervienen inmunocomplejos circulantes en paredes vasculares con fijación de complemento; posible participación de cininas proinflamatorias elevadas.

Fármacos: sulfamidas, penicilina, tiazidas, fenitoína, alopurinol, AINE, barbitúricos, carbamazepina, paroxetina, pirazolonas. Aparece 1–3 semanas tras la administración.

Nota — Causas infecciosas asociadas

Cuadro clínico

Inicio repentino con pródromos (fiebre, dolor de garganta, tos, malestar general). Lesiones simétricas, acrales y centrípetas: cara, tronco, codos, rodillas, palmas, plantas, dorso de manos; eritema, pápulas, vesículas, ampollas, lesiones urticariales agrupadas en placas.

Lesión clásica: “herpes iris de Bateman” o “lesión en diana” — mancha eritematosa circular → pápula → ampolla central → deprimida por zona de necrosis; a veces pápulas elevadas edematosas (erythema papulatum).

Fig. 91. Lesiones en diana o en forma de iris. (28)

Nota — Dos formas morfológicas

• Forma maculopapulosa (eritema en iris): pápula, eritema, centro más aplanado/cianótico/purpúrico; anillo más rojo, sobreelevado, edematoso.
• Forma vesiculoampollar (herpes iris): ampolla, eritema, anillo de vesículas, centro involutivo (costra/ampolla desecada).

Fig. 92. Eritema polimorfo (eritema multiforme) (Apuntes Derma T, pág. 53)

Formas: menor (afección mínima/nula de mucosas, sin afección sistémica) y mayor (≥1 mucosa afectada, lesiones más extensas y ampollares, puede haber afección sistémica; puede evolucionar al complejo SSJ-NET; solo mucosa = síndrome de Fuchs).

Lesiones con ardor/prurito leve, evolucionan individualmente en 3–7 días; resolución en 2–4 semanas con hiperpigmentación residual. Afecta mucosas conjuntival, oral y genital en 25–60% (eritema, edema, ulceración, seudomembranas). Vinculación con lupus eritematoso = síndrome de Rowell.

Fig. 93. Histopatología eritema polimorfo. (28)

Diagnóstico: clínico, no histopatológico. Histopatología: necrosis epidérmica, degeneración vacuolar de células basales; en dermis papilar, edema e infiltrado linfohistiocítico perivascular con neutrófilos y eosinófilos.

Fig. 94. Eritema polimorfo (eritema multiforme) (Apuntes Derma T, pág. 54)

Fig. 95. Eritema polimorfo (eritema multiforme) (Apuntes Derma T, pág. 54)

Síndrome de Stevens-Johnson (SSJ)

También llamado ectodermosis erosiva pluriorificial, eritema polimorfo mayor. Dermatosis mucocutánea aguda y grave: malestar general, estomatitis, conjuntivitis purulenta y lesiones vesiculoampollares hemorrágicas diseminadas que afectan <10% de la superficie corporal; desencadenada por infecciones virales/bacterianas y, fundamentalmente, por medicamentos.

Fig. 96. Síndrome de Stevens-Johnson. (29)

Espectro SSJ-NET: SSJ si <10% de superficie corporal; NET si >30%; forma transicional 10–30%.

Epidemiología: distribución mundial; predomina en mujeres (2:1); 2–78 años (promedio 25); mortalidad ~5%.

Etiopatogenia

Síndrome de hipersensibilidad por reacción antígeno-anticuerpo, con depósito de complejos inmunitarios → necrosis de epitelios cutaneomucosos.

Fármacos: pirazolonas y derivados, anticonvulsivos (fenobarbital), penicilina, alopurinol, sulfonamidas (trimetoprim-sulfametoxazol), AINE (oxicams), nitrofurantoína, metotrexato, teofilina, quinolonas, tioacetazona, psicofármacos, antimicóticos (fluconazol), nevirapina (VIH), aditivos alimentarios, fumigantes.

Fig. 97. Causas de Síndrome de Stevens-Johnson. (29)

Cuadro clínico

Incubación 1–28 días (promedio 7). Inicio súbito: fiebre 39–40 °C, malestar general, cefalea, dolor de garganta/articular, taquipnea, pulso débil y acelerado. Afecta mucosas oral, conjuntival, nasal, anal y genital.

Fig. 98. Estomatitis, conjuntivitis y afección en piel. (29)

• Estomatitis: vesículas en labios, lengua, carrillos, velo del paladar y faringe → ulceraciones hemorrágicas y seudomembranas; dificultad para deglutir, salivación abundante.
• Conjuntivitis: purulenta, bilateral; puede haber iritis, iridociclitis, panoftalmitis, úlceras corneales, atrofia lagrimal, atriquia, fimosis palpebral.
• Rinitis: formación de costras, epistaxis.
• Vaginitis y balanitis: erosivas; puede haber uretritis.
• Piel: erupción vesiculoampollar (a veces hemorrágica) en cara, tronco, manos y pies → erosiones y costras melicéricas; también pápulas, lesiones purpúricas y petequiales.

Paroniquia y desprendimiento de uñas (anoniquia secuela); placas alopécicas en piel cabelluda. Puede haber convulsiones, arritmias, pericarditis, miositis, hepatopatías y septicemia → coma y muerte.

Fig. 99. Vaginitis. (30)

Nota — Factores predisponentes por categoría

Cuadro adicional: fiebre, erupción cutánea, conjuntivitis, faringitis, malestar general, artralgias y mialgias. Manchas eritematosas o purpúricas que inician en tronco, con erosiones, ampollas y costras (afectación <30%); puede iniciar en palmas y plantas.

Fig. 100. Síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) (Apuntes Derma T, pág. 54)

Necrólisis epidérmica tóxica (NET)

Fig. 101. Necrólisis epidérmica tóxica (NET) (imagen sin pie en el original) (30)

Etiopatogenia

Reacción idiosincrásica a antibióticos o analgésicos (77%), no dependiente de la dosis; puede desencadenarse con medicamentos tópicos u oftálmicos. Incubación: 24–48 h hasta 1–3 semanas.

La hipersensibilidad cutánea induce necrosis de la membrana basal y puentes de fijación, por citotoxicidad de queratinocitos dependiente de anticuerpos → separación extensa de la epidermis. El fármaco genera el queratinocito activado (QA), que expresa HLA-DR e ICAM-1, reclutando linfocitos T citotóxicos (CD8+) que liberan perforina contra el QA. Marcador posible: granulisina (de células NK), con acción citotóxica, induce apoptosis vía caspasas.

Fig. 102. Diferencias entre SSJ y NET. (30)

Nota

• Predisposición genética HLA-B12.
• Disminución de células de Langerhans y aumento de macrófagos productores de TNF.
• Apoptosis mediada por Fas y su ligando.

Fármacos: sulfonamidas (arilaminas y no arilaminas), sulfamidas de eliminación lenta, anticonvulsivos (fenitoína, carbamazepina, lamotrigina), oxicams, alopurinol, AINE, pirazolonas y derivados, aminopenicilinas, cefalosporinas, macrólidos, imidazólicos, quinolonas, hipoglucemiantes orales, diuréticos. También se han reportado casos por suplementos alimenticios/herbolarios y por virus.

Fig. 103. Medicamentos Implicados en la NET; similares a los medicamentos en SSJ. (31)

Cuadro clínico

Fase prodrómica: malestar general, fiebre, congestión nasal, eritema difuso → toxemia franca. Horas después: eritema generalizado (exantema morbiliforme) rojo intenso, con ardor/prurito, o placas urticarianas.

Necrosis explosiva de la epidermis: tinte purpúrico, afecta >30% de superficie corporal; ampollas grandes y placas satélite pequeñas dejan zonas denudadas (“gran quemado”); se detiene en 2–3 días. En manos, desprendimiento “en dedo de guante”.

Fig. 104. Necrosis Epidérmica Tóxica. (31)

Fig. 105. Necrólisis epidérmica tóxica (NET) (Apuntes Derma T, pág. 54)

Afecta mucosas nasal, conjuntival, oral (90%), anogenital y, en casos graves, respiratoria/bronquial.

Signos clásicos

• Signo de Nikolsky: la piel se desprende al frotarla con el dedo.
• Signo de Asboe-Hansen: presión sobre ampolla intacta hace que crezca y se extienda hacia piel adyacente sana.

Fig. 106. Signo de Nikolsky. (31)

Fig. 107. Necrólisis epidérmica tóxica (NET) (Apuntes Derma T, pág. 55)

Complicaciones

Oculares, mucocutáneas, otológicas, genitourinarias, pulmonares, esofágicas: cambios pigmentarios, distrofia ungueal, alopecia, cicatrices, xerostomía, constricción esofágica, bronquiolitis obliterativa, adenosis/endometriosis, fimosis, obstrucción/perforación ureteral, conjuntivitis seudomembranosa, queratinopatía punctata, fotofobia, ectropión, triquiasis, simbléfaron, ceguera (5–9%), deformidad del pabellón auricular.

Nota — Complicaciones adicionales: septicemia, neumonía e insuficiencia respiratoria, deshidratación y desequilibrio hidroelectrolítico, choque hipovolémico y necrosis tubular aguda, alteración de la termorregulación, daños oculares y mucositis, hemorragia gastrointestinal, estenosis y disfagia esofágica, lesiones genitourinarias.

Diagnóstico histopatológico: apoptosis, ampolla subepidérmica, acantólisis.

Tratamiento (Rosita): en fase temprana, esteroides a dosis altas y periodos cortos son adecuados; después se vuelven contraproducentes. Terapia con inmunoglobulina: cara, difícil de conseguir, resultados variables entre pacientes.

Fig. 108. Necrólisis epidérmica tóxica (NET) (Apuntes Derma T, pág. 55)

Tabla-resumen: Farmacodermias

Notas Relacionadas

Temas sugeridos para conectar en el vault:

• Farmacología - Reacciones adversas — mecanismos inmunológicos y no inmunológicos
• Inmunología - Clasificación de Gell y Coombs — tipos I a IV
• Medicina crítica - Quemados — manejo de NET y SSJ
• Dermatosis ampollosas — diagnóstico diferencial