Síndrome de Wiskott-Aldrich

Etiopatogenia y Genética

• Herencia y localización génica: Recesiva ligada al cromosoma X (Xp11.22-p11.23); afecta casi exclusivamente a varones.
• Gen mutado: Gen WAS, el cual codifica para la proteína del síndrome de Wiskott-Aldrich (WASp).
• Función de WASp:
  • Se expresa exclusivamente en células del linaje hematopoyético.
  • Regula la polimerización de la actina del citoesqueleto al interactuar con el complejo ARP2/3 y la GTPasa CDC42.
  • Es fundamental para:
    • La formación y estabilidad de la sinapsis inmunológica entre linfocitos T, B y células presentadoras de antígenos.
    • La quimiotaxis y migración leucocitaria.
    • El ensamblaje, tamaño y liberación plaquetaria a nivel medular.
• Espectro de afectación según la mutación:
  • WAS clásico: mutaciones nulas o truncantes $\to$ ausencia total de proteína WASp $\to$ fenotipo grave completo.
  • Trombocitopenia ligada al X (XLT): mutaciones de cambio de sentido con expresión residual de WASp $\to$ microtrombocitopenia aislada o con eccema/infecciones leves.
  • Neutropenia congénita ligada al X (XLN): mutaciones con ganancia de función constitutivamente activa.

Cuadro Clínico

1. Diátesis hemorrágica (Microtrombocitopenia)

• Es la manifestación inicial más constante y temprana (presente desde el período neonatal o en los primeros meses).
• Lesiones: petequias, equimosis, hematomas espontáneos, sangrado en sitio de circuncisión o cordón umbilical.
• Hemorragias mucosas: epistaxis, gingivorragia, sangrado gastrointestinal recurrente (rectorragia o melena en el lactante) y hematuria.
• Riesgo mayor: hemorragia intracraneal espontánea o tras traumatismos leves (principal causa de mortalidad precoz).

2. Manifestaciones cutáneas (Eccema)

• Clínicamente indistinguible de la dermatitis atópica grave.
• Placas eccematosas pruriginosas, eritematosas, con descamación y excoriaciones en cara, pliegues y extremidades.
• Suele iniciar en el primer año de vida, de difícil control con terapia tópica habitual.
• Frecuente sobreinfección bacteriana secundaria por Staphylococcus aureus, así como petequias o costras hemáticas sobre las áreas de rascado debidas a la trombocitopenia concomitante.

3. Infecciones recurrentes

• Respuesta inmune humoral deficiente:
  • Incapacidad para generar anticuerpos contra antígenos polisacáridos capsulares bacterianos.
  • Infecciones sinopulmonares de repetición (otitis media aguda supurativa recurrente, sinusitis, neumonía) por bacterias encapsuladas: Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae y Neisseria meningitidis.
• Disfunción celular progresiva (Linfocitos T):
  • Mayor susceptibilidad a infecciones oportunistas, virales graves (virus herpes simple, citomegalovirus, virus varicela-zóster) y fúngicas (Pneumocystis jirovecii, Candida sp.).

4. Manifestaciones autoinmunes y Neoplasias

• Autoinmunidad (hasta en el 40% de los casos):
  • Anemia hemolítica autoinmune (Coombs +).
  • Trombocitopenia autoinmune agregada.
  • Vasculitis de pequeños/medianos vasos.
  • Nefropatía / glomerulonefritis.
  • Artritis y enfermedad inflamatoria intestinal.
• Malignidad (13–22%):
  • Fuerte asociación con neoplasias linfoproliferativas: linfoma no Hodgkin, linfoma de Burkitt, leucemias y proliferaciones ligadas al virus de Epstein-Barr (VEB).

Hallazgos de Laboratorio e Inmunología

Diagnóstico

1. Sospecha clínica: Lactante varón con sangrado petequial/diarrea sanguinolenta + eccema persistente + infecciones de vías respiratorias de repetición.
2. Biometría hemática y frotis sanguíneo: Trombocitopenia con microplaquetas (VPM marcadamente disminuido).
3. Citometría de flujo: Ausencia o disminución de la expresión intracelular de la proteína WASp en linfocitos o plaquetas.
4. Confirmación genética: Identificación de variantes patogénicas en el gen WAS mediante secuenciación.

Diagnóstico Diferencial

• Púrpura Trombocitopénica Inmune (PTI): VPM normal o aumentado (megatrombocitos), sin eccema ni inmunodeficiencia asociada.
• Dermatitis atópica aislada: Plaquetas normales y VPM normal.
• Síndrome de Hiper-IgE (Síndrome de Job): Eccema grave, infecciones cutáneas y pulmonares recurrentes ("abscesos fríos"), pero sin trombocitopenia ni microplaquetas (mutación en STAT3).
• Inmunodeficiencia Combinada Grave (IDCG): Presentación más precoz y fulminante con linfopenia absoluta de células T desde el nacimiento.

Tratamiento

1. Tratamiento Curativo

• Trasplante de células progenitoras hematopoyéticas (TCPH / TMO):
  • Tratamiento de elección. Mayor tasa de supervivencia cuando se realiza a edades tempranas ($<2$ años o antes del desarrollo de autoinmunidad/neoplasia) y con donante HLA-idéntico.
• Terapia génica: Opción en investigación y uso selectivo con vectores lentivirales para pacientes sin donante compatible.

2. Medidas de Soporte y Profilaxis

• Inmunoglobulina intravenosa (IGIV) o subcutánea: Reemplazo mensual para compensar la hipogammaglobulinemia funcional y prevenir infecciones bacterianas.
• Profilaxis antimicrobiana:
  • Trimetoprim-sulfametoxazol (TMP-SMX) para prevención de neumonía por Pneumocystis jirovecii.
  • Aciclovir profiláctico en infecciones herpéticas recurrentes.
• Soporte hematológico:
  • Transfusión de plaquetas irradiadas y leucorreducidas únicamente en hemorragias activas graves con riesgo vital (evitar sensibilización previa al TCPH).
  • Evitar analgésicos que alteren la función plaquetaria (AINEs, aspirina).
  • Evitar deportes o actividades de contacto para minimizar el riesgo de traumatismo craneoencefálico.
• Control dermatológico del eccema:
  • Humectación intensiva con emolientes neutros.
  • Corticoides tópicos de baja/mediana potencia o inhibidores tópicos de la calcineurina con estrecha vigilancia de sobreinfección.
• Vacunación: Contraindicadas las vacunas de virus o bacterias vivas atenuadas (BCG, rotavirus, SRP, varicela, polio oral).

Notas Relacionadas

• U09 Dermatosis Reaccionales II - Dermatitis — Dermatitis atópica y diagnósticos diferenciales de eccema.
• U08 Dermatosis Reaccionales I — Diátesis hemorrágica, púrpura y eritemas.
• Dermatología — Mapa de contenidos — Programa general de dermatología médica.