Tiroides en la rata — Eje hipotálamo-hipófisis-tiroides (HHT)

Conocimientos previos

1. Retroalimentación negativa del eje HHT

El eje funciona como un termostato para mantener niveles óptimos de hormonas tiroideas circulantes.

Condiciones normales

1. Hipotálamo secreta TRH (hormona liberadora de tirotropina).
2. La TRH estimula a la adenohipófisis → sintetiza y libera TSH (tirotropina).
3. La TSH actúa sobre la tiroides → produce y libera tiroxina (T4) y triyodotironina (T3).
4. Retroalimentación negativa: T3 y T4 libres en sangre inhiben en la adenohipófisis la respuesta a la TRH (↓ síntesis y liberación de TSH) y ejercen efecto inhibitorio directo sobre el hipotálamo (↓ secreción de TRH).

Situaciones experimentales o patológicas

2. Efectos de la TSH sobre la tiroides

• La TSH se une a su receptor acoplado a proteína G (Gs) en las células foliculares → vía del AMPc. Efectos:
  • Síntesis y secreción de hormonas tiroideas: estimula todos los pasos (captación de yodo, iodación de la tiroglobulina, acoplamiento y proteólisis de la tiroglobulina para liberar T3 y T4).
  • Bomba de yoduro: ↑ actividad del simportador Na⁺/I⁻ (NIS) en la membrana basolateral → ↑ captura de yoduro ("trapping").
  • Efecto trófico: principal factor de crecimiento de la tiroides. Estímulo crónico y elevado → hipertrofia (tamaño celular) e hiperplasia (número de células) = bocio.

3. Sitio de acción de las drogas antitiroideas

4. Efectos biológicos de T3 y T4

• Entran a la célula y se unen a receptores nucleares específicos → modulan la transcripción génica. Esenciales para el desarrollo y la regulación metabólica general.
• Metabolismo basal (calorigénesis): ↑ consumo de O₂ y producción de calor en casi todos los tejidos (excepto cerebro, bazo y testes).
  • Carbohidratos: ↑ absorción intestinal de glucosa; potencian glucogenólisis y gluconeogénesis.
  • Grasas: estimulan lipólisis (↑ sensibilidad de adipocitos a catecolaminas); ↑ síntesis y degradación de colesterol (↑ receptores de LDL hepáticos → ↓ colesterol sérico en hipertiroidismo).
  • Proteínas: anabólicas en concentraciones fisiológicas; en exceso predominan efectos catabólicos (pérdida de masa muscular y balance nitrogenado negativo).
• Sistemas orgánicos:
  • Nervioso: maduración del SNC en desarrollo fetal y postnatal (déficit → retraso mental irreversible o cretinismo). Adulto: exceso → ansiedad, hiperreflexia, temblor fino, irritabilidad; déficit → apatía, lentitud mental, somnolencia.
  • Endocrino: ↑ recambio y necesidad de otras hormonas (insulina, glucocorticoides, catecolaminas).
  • Muscular: exceso → debilidad por desgaste proteico (miopatía tiroidea); déficit → lentitud en la relajación muscular.
  • Inmune: modulan levemente la respuesta inmune y la proliferación linfoide.
  • Respiratorio: ↑ frecuencia y profundidad respiratoria (↑ producción de CO₂ y consumo de O₂ tisular).
  • Digestivo: ↑ motilidad y secreciones (hipertiroidismo → diarrea; hipotiroidismo → constipación).
  • Cardiovascular: ↑ gasto cardiaco; ↑ expresión de receptores β1-adrenérgicos en el corazón → taquicardia y ↑ contractilidad; vasodilatación periférica por demanda metabólica (↑ presión de pulso).
  • Reproductor: maduración sexual normal; esenciales para regularidad de ciclos menstruales y fertilidad. Exceso o déficit → infertilidad, amenorrea o menorragia.

I. Fundamento fisiológico

1. Anatomía funcional de la tiroides

• Funciones endocrinas a cargo de los tirocitos (células foliculares), dispuestos en estructuras esféricas: folículos tiroideos = unidad funcional (síntesis, almacenamiento y secreción de T4 y T3).
• Entre los folículos: células parafoliculares o "C" → calcitonina (tirocalcitonina), relacionada con el metabolismo del calcio. Esta práctica se enfoca solo en los folículos (eje T3/T4).
• T3 y T4 controlan crecimiento, desarrollo corporal y metabolismo de todo el organismo. Se almacenan en el coloide folicular, unidas a la Tiroglobulina (glucoproteína sintetizada en los ribosomas del RER → Golgi → exocitosis al coloide, donde ocurre la yodación de sus residuos de tirosina).

2. Captación de yodo: bomba de yoduro

• El yodo es la materia prima esencial. Las células foliculares captan yodo gracias al cotransportador sodio-yodo (NIS, symporter Na⁺/I⁻) en la membrana basolateral, dependiente del gradiente generado por la Na⁺/K⁺-ATPasa.
• Otros tejidos (glándulas salivales, mamaria) captan yodo con capacidad mucho menor. Inhibidores competitivos: perclorato (ClO₄⁻) y tiocianato de potasio (KSCN).
• Todas las funciones tiroideas están bajo control de la TSH (tirotropina), sintetizada por las células tirotropas de la adenohipófisis; estimula la captación de yoduro aumentando la capacidad de transporte del NIS.

3. Síntesis de hormonas tiroideas: pasos secuenciales

Requiere ≈ 1 mg de yodo por semana en la dieta.

4. Transporte plasmático

• T3, T4 y rT3 se unen a: globulina fijadora de tiroxina (TBG), transtiretina (prealbúmina fijadora de tiroxina) y albúmina.
• Solo la fracción libre es biológicamente activa; al liberarse difunde a la célula diana y al núcleo.

5. Mecanismo molecular de acción (genómico)

1. T3 y T4 entran por difusión facilitada (transportadores MCT8 y MCT10, de monocarboxilato).
2. En el citoplasma, la 5'-monodesyodasa tipo 1 (D1) convierte T4 → T3 (forma activa), retirando un yodo.
3. La T3 entra al núcleo por difusión simple y se une a su receptor nuclear (TR), que forma heterodímero con RXR (receptor X de retinoides).
4. El complejo TR–RXR actúa como factor de transcripción: se une al elemento de respuesta tiroidea (TRE) en el DNA → inicia la transcripción.
5. El mRNA codifica proteínas efectoras: bombas Na⁺/K⁺-ATPasa, enzimas de la cadena respiratoria mitocondrial, cadena pesada de miosina, receptores β-adrenérgicos, entre otras.

6. El eje HHT y su retroalimentación (tres niveles jerárquicos)

• Hipotálamo: neuronas hipofisiotrópicas de los núcleos paraventriculares (parvicelulares) secretan TRH al sistema porta hipotálamo-hipofisiario.
• Adenohipófisis: células tirotropas responden a la TRH sintetizando y secretando TSH.
• Tiroides: la TSH estimula a los tirocitos a captar yodo, sintetizar y secretar T3 y T4.
• Bucle de retroalimentación negativa: ↑ T3/T4 → ↓ número de receptores de TRH en tirotropas (↓ síntesis y secreción de TSH: retroalimentación directa hipofisiaria) e inhiben la formación de TRH bloqueando los genes promotores necesarios para su síntesis (retroalimentación indirecta, hipotalámica). A la inversa, ↓ hormonas tiroideas → ↑ receptores de TRH → amplifica la respuesta y ↑ síntesis de TSH.
• Dato adicional: el frío estimula la secreción de TRH; el calor la inhibe (termorregulación y adaptación a climas extremos; vínculo entre centros de temperatura y sitios hipotalámicos de formación de TRH).

7. Acciones de la TSH sobre la célula folicular

Receptores específicos acoplados a proteína G → adenilato ciclasa → AMPc (cascada de fosforilación). Efectos simultáneos:

• ↑ proteólisis de la tiroglobulina (libera T3 y T4 a la sangre).
• ↑ actividad del NIS (↑ captación de yodo).
• ↑ síntesis de peroxidasas tiroideas (favorece la yodación de tirosina).
• Hipertrofia e hiperplasia de las células tiroideas.
• Cambio morfológico del epitelio folicular de cúbico a cilíndrico, con pliegues en la pared folicular.
• ↓ coloide almacenado por ↑ endocitosis del coloide.

8. Efectos biológicos generales

• Estimulan el metabolismo de prácticamente todas las células; inducen desarrollo y diferenciación en SNC y sistema musculoesquelético.
• Metabolismo basal: ↑ 60% a 100%, por ↑ catabolismo proteico, ↑ expresión de mitocondrias y ↑ expresión de la bomba Na⁺/K⁺-ATPasa → ↑ temperatura corporal y metabolismo basal.

Tabla resumen: efectos sistémicos de T3/T4

II. Objetivos de la práctica

1. Familiarizarse con las interrelaciones funcionales entre los elementos del eje hipotálamo-hipófisis-tiroides.
2. Comprender el mecanismo de acción del exceso de hormonas tiroideas exógenas sobre el eje HHT.
3. Comprender el mecanismo de acción del PTU sobre los tirocitos y sus consecuencias funcionales.
4. Registrar los efectos del hipertiroidismo e hipotiroidismo experimentales sobre: peso corporal, frecuencia cardiaca, temperatura corporal, frecuencia respiratoria y tamaño (peso) e histología de la tiroides.

III. Materiales y equipo

• Ratas macho adultas de 4 meses (n = 20) · Pentobarbital sódico (anestésico) · Balanza para animales pequeños · Termómetro clínico (rectal) · Jaulas.
• Metimazol (Tapazol) en solución al 0.04% · Hormonas tiroideas (Proloid).
• Alimento normal · Alimento hipoyódico: caseinato de calcio 20% + maíz quebrado 80%.
• Fisiógrafo / sistema BIOPAC para ECG · Material de disección: bisturí, pinzas finas, tijeras, separadores curvos de Liga · Balanza analítica y formol neutro (histología).

IV. Protocolo experimental

A. Preparación de los grupos (10–15 días antes de la sesión)

1. Tomar 20 ratas macho adultas de la misma edad (4 meses) y peso similar.
2. Identificar con orificios en las orejas; pesar y registrar.
3. Dividir en 3 grupos de 5 (más grupo(s) adicionales según diseño) en jaulas rotuladas:

B. Procedimientos en la sesión de laboratorio

1. Pesar y anestesiar con pentobarbital sódico 40 mg/kg i.p.
2. Con el animal dormido, cuantificar la frecuencia respiratoria (ciclos respiratorios).
3. Temperatura corporal con termómetro rectal.
4. Percibir manualmente la frecuencia relativa del latido cardiaco (dedos índice y pulgar sobre el tórax).
5. Con fisiógrafo/BIOPAC registrar el ECG en derivación II en un animal por grupo y obtener la FC.
6. Tabla comparativa de FR, FC y temperatura por grupo.
7. Sobredosis de anestesia para sacrificar.
8. Disecar y extirpar la tiroides, observando "in situ" el tamaño relativo.
9. Pesar las glándulas en balanza analítica.
10. Fijar en formol neutro y procesar para histología.
11. Calcular media ± error estándar de cada variable, elaborar gráficas, describir y discutir.

C. Técnica quirúrgica de tiroidectomía en la rata

1. Animal en decúbito dorsal; fijar la cabeza pasando los incisivos superiores por debajo de la horquilla.
2. Extender miembros pélvicos y torácicos y sujetarlos a las bandas laterales.
3. Limpiar la cara anterior del cuello con alcohol al 70%.
4. Incisión de ≈ 2 cm en la línea media, iniciando 2 cm por debajo de la sínfisis mentoniana.
5. Abrir la herida hasta exponer la aponeurosis que cubre las glándulas submandibulares.
6. Cortar por el centro la aponeurosis que une las submandibulares, dejando al descubierto los músculos esternohioideo y esternocleidomastoideo (retráctiles).
7. Levantar la porción medial e inferior de los retráctiles y, con tijeras, abrir un ojal para visualizar la tráquea.
8. Extender la herida hacia arriba hasta exponer la tráquea con la tiroides (por debajo del cartílago tiroides y por delante de la tráquea).
9. Identificar bajo el microscopio estereoscópico (6 aumentos): lóbulos rojo ladrillo, ~2 mm × 2 mm, unidos por el istmo, abrazando de forma incompleta la tráquea.
10. Colocar separadores curvos de Liga, sin comprimir excesivamente la tráquea (riesgo de asfixia). Verificar la respiración continuamente.
11. Con pinzas finas tomar el istmo y cortarlo por el centro con tijeras vannas.
12. Tomar el extremo derecho del istmo y traccionar hacia arriba y afuera, exponiendo el nervio laríngeo recurrente derecho (recorre el surco traqueal).
13. Con tracción firme y cuidadosa (evitando el nervio) desprender la cápsula del lóbulo hasta liberarlo.
14. Controlar el sangrado (arteria tiroidea superior) con torundas de algodón y presión.
15. Repetir en el lóbulo izquierdo, sin lesionar el nervio laríngeo recurrente izquierdo.
16. Revisar integridad de ambos nervios laríngeos recurrentes y la totalidad de la lobectomía tiroidea bilateral.
17. Retirar separadores y suturar la piel.

V. Farmacología aplicada

Dos tipos de fármacos modifican experimentalmente el eje: antitiroideos (inducir hipotiroidismo) y hormonas tiroideas exógenas (inducir hipertiroidismo).

1. Antitiroideos: metimazol y PTU

• Al grupo hipotiroideo se le da metimazol (Tapazol).

• Ambas drogas se absorben fácilmente en el tracto GI y se metabolizan rápidamente (administrar a intervalos cortos); eliminación principalmente renal.

Mecanismos de acción (metimazol y PTU)

1. Bloqueo de la organificación: inhiben la TPO → impiden la yodación de los residuos de tirosina de la tiroglobulina.
2. Bloqueo del acoplamiento: impiden el acoplamiento de yodotirosinas (MIT/DIT) para formar T3 y T4.

• No destruyen las hormonas ya almacenadas en el coloide → los efectos se hacen evidentes después de varias semanas, al agotarse el depósito coloidal.

• Farmacocinética comparada: latencia hasta el inicio de la ↓ de hormonas circulantes ≈ 12 a 17 horas; efecto clínico completo en 36 a 72 horas. En hipertiroidismo grave la respuesta suele ser más rápida (las reservas se agotan con mayor velocidad).
• Contraindicaciones comunes: atraviesan la barrera placentaria y pasan a la leche materna (valorar en embarazo y lactancia); hipersensibilidad al medicamento.

2. Hormonas tiroideas exógenas

• En la práctica, el grupo hipertiroideo recibe Proloid (preparado comercial) en el alimento hipoyódico (3.75 mg/1000 g).

• La administración exógena suprime por retroalimentación negativa la secreción hipotalámica de TRH y la hipofisiaria de TSH; los niveles sanguíneos de TSH y de hormonas tiroideas endógenas estarán disminuidos durante el tratamiento.

VI. Correlación clínica: hipotiroidismo e hipertiroidismo

• Eutiroidismo = normalidad de la función tiroidea, lograda por retroalimentación: ↓ hormonas tiroideas → ↑ TRH/TSH; ↑ T3/T4 → ↓ TRH/TSH (a nivel hipofisiario e hipotalámico).

1. Hipotiroidismo

• Producción insuficiente de T3 y T4 → efectos metabólicos por debajo de lo normal, deterioro funcional generalizado e ↑ actividad del eje HHT (pérdida de la retroalimentación negativa).

Clasificación según el sitio de la afección

Según severidad: subclínico (menos signos y síntomas) → clínico leve → clínico manifiesto (severo) (más signos y síntomas).

Manifestaciones clínicas del hipotiroidismo

• Mayor riesgo de aterosclerosis (en parte por la hipercolesterolemia).

Condiciones especiales asociadas

2. Hipertiroidismo

• Producción de cantidades elevadas de hormonas tiroideas; el cuadro inverso al hipotiroidismo.

Clasificación del hipertiroidismo primario

Hipertiroidismo secundario, terciario y otras causas

• Secundario: adenoma de células tirotropas hipofisiarias que secreta TSH en exceso.
• Terciario: el hipotálamo produce cantidades excesivas de TRH.
• Otras: tumores trofoblásticos (placenta o estroma ovárico) y tejido tiroideo ectópico en otros tejidos.

Fisiopatología de las manifestaciones: derivan del incremento descontrolado del metabolismo basal celular por el exceso hormonal, junto con ↑ sensibilidad tisular a catecolaminas → grandes requerimientos energéticos que, si no se satisfacen, conducen a degradación catabólica de carbohidratos, grasas y proteínas (incluyendo proteínas estructurales) → estado catabólico generalizado.

Manifestaciones clínicas del hipertiroidismo

Tratamiento del hipertiroidismo

• La tiroidectomía también se emplea en cáncer de tiroides, nódulos tiroideos y bocio con tiroides hiperactiva; la extensión depende de la indicación. Pronóstico por lo regular excelente; la mayoría requiere tratamiento sustitutivo de por vida tras tiroidectomía total.

VII. Tabla de resultados (llenar durante la práctica)

• Reportar resultados finales como media ± error estándar por variable y grupo, con gráficas comparativas.

VIII. Cuestionario (respuestas razonadas)

IX. Conclusiones

1. Relación causal general de los tratamientos farmacológicos: el metimazol (inhibe la peroxidasa tiroidea) induce hipotiroidismo experimental: ↓ tasa metabólica basal → ↓ FC, ↓ temperatura corporal y ↓ FR, con frecuentes alteraciones del peso. El Proloid genera hipertiroidismo/tirotoxicosis: acelera los parámetros cardiorrespiratorios y eleva el gasto energético.
2. Hallazgos macroscópicos e histológicos vs. estado funcional: correlación directa. Hipotiroidismo por metimazol: deficiencia hormonal elimina el freno sobre la adenohipófisis → ↑↑ TSH → hipertrofia e hiperplasia folicular compensatoria (↑ peso tiroideo). Hipertiroidismo por Proloid: el exceso exógeno suprime la TSH → atrofia relativa y reposo funcional del tejido glandular.
3. Validación experimental del eje HHT: ↑ hormonas tiroideas (Proloid) suprimen TRH hipotalámica y TSH hipofisaria; ↓ hormonas (metimazol) estimulan la hipersecreción de TSH → el organismo regula dinámicamente su eje en respuesta a las concentraciones periféricas.
4. Relevancia traslacional: el modelo representa los mecanismos fisiopatológicos de Graves (hipertiroidismo) y Hashimoto o mixedema (hipotiroidismo) e ilustra la respuesta tisular a terapia de reemplazo o bloqueo hormonal.
5. Integración clínica de la farmacodinamia tiroidea: la manipulación farmacológica desencadena una respuesta sistémica multisistémica (cardiovascular, respiratorio, termorregulador) → importancia de monitorizar perfiles tiroideos y ajustar dosis para evitar complicaciones metabólicas severas.

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